Ожирение печени среди врачей носит название неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП ). Синонимами заболевания являются следующие названия — «жировая» печень, «жирная» печень, жировая дистрофия или дегенерация печени. В западных странах это наиболее распространенная болезнь печени. Истинная распространенность заболевания неизвестна. В зависимости от методики диагностики, этнической принадлежности, пола и возраста среди взрослого населения частота НАЖБП составляет от 17 до 46%. Увеличивающееся количество людей с избыточной массой тела, особенно детей, так же как и распространение НАЖБП, одинаково тревожно. Чаще всего это люди 40-60 лет, среди них — от 50 до 80% женщин.

1
Характеристика

Заболевание характеризуется избыточным накоплением в печени жира и ассоциируется с инсулинорезистентностью — уменьшением чувствительности (преимущественно белой жировой ткани и мышц) к инсулину. Термин НАЖБП включает две морфологические формы болезни с разным прогнозом:

  • неалкогольный жировой гепатоз (НАЖГ );
  • неалкогольный стеатогепатит (НАСГ ):
    • ранняя стадия: фиброз отсутствует или незначительный;
    • фиброзная стадия: значительный или выраженный фиброз;
    • цирроз на фоне НАСГ.

На основании вышеперечисленного, по последним рекомендациям Российской Федерации (2015 года) выделены три клинико-морфологические формы болезни: стеатоз (=НАЖГ), стеатогепатит (=НАСГ) и цирроз печени (ЦП ). В других источниках можно встретить дополнительную форму болезни, предшествующую развитию цирроза, — фиброз печени.

Различия между здоровой и переполненной жировой тканью печенью

2
Почему возникает?

Главной причиной развития и прогрессирования НАЖБП является нездоровый образ жизни пациента. Высококалорийное питание, рафинированные углеводы, избыточное употребление (насыщенных) жиров, фруктозы, подслащенных сахаром напитков взаимосвязаны с увеличением веса и ожирением, а в последнее время выявлена еще их связь с НАЖБП.

Удалось определить несколько генетических факторов развития и прогрессирования НАЖБП, но связь c болезнью была подтверждена только в некоторых случаях.

Не существует хорошо изученного единого механизма развития НАЖБП. Последний расценивается как сложный многофакторный процесс. В качестве главного звена рассматриваются изменение профиля гормонов, которые регулируют жировой обмен (адипонектина, лептина и др.) и инсулинорезистентность (ИР). На рисунке ниже представлен схематично процесс влияния ИР на развитие заболевания.

СЖК — свободные жирные кислоты, ТГ — триглицериды, ЛПОНП — липопротеины относительно низкой плотности. Липолиз — это процесс разрушения сложных жиров до жирных кислот. Глюконеогенез — это образование глюкозы

В 1998 году Кристофер Дей и Оливер Джеймс предложили гипотезу, объясняющую развитие НАЖБП, — это так называемая гипотеза многократных ударов. Предполагалось, что избыточное поступление и синтез липидов в печени, превышающие их утилизацию, приводит к накоплению триглицеридов в печени и развитию стеатоза — первый удар. Хроническое повреждение в дальнейшем ультраструктур печени продуктами распада липидов (оксидативный стресс) индуцирует цитокиновый каскад, воспаление и фиброгенез. В результате формируется НАСГ — второй удар. В конечном итоге наблюдается разрастание соединительной ткани — фиброз и ЦП (3-й удар).

Также повысить риск развития этой болезни способны следующие факторы:

  • синдром поликистозных яичников;
  • гипогонадизм;
  • гипотиреоз;
  • гипопитуитаризм;
  • синдром обструктивного апноэ во сне;
  • панкреатодуоденальная резекция;
  • прием тамоксифена.

2.1
Классификация

Выделяют первичную и вторичную формы заболевания. К первичной относится поражение печени в рамках метаболического синдрома (МС).

Вторичная НАЖБП наблюдается при:

  • применении ряда лекарств;
  • дивертикулезе тонкого кишечника;
  • хирургических операциях на желудочно-кишечном тракте (обширная резекция толстой кишки, шунтирование тощей и подвздошной кишки и др.);
  • быстром снижении массы тела;
  • общем парентеральном питании;
  • ряде врожденных нарушений (болезнь Вильсона, семейная гиперлипидемия; и др.);
  • инфицировании вирусом иммунодефицита человека и др.

3
Клинические проявления

НАЖБ способна протекать бессимптомно и случайно обнаруживаться при обследовании пациента по совершенно другому поводу. В определенных случаях на первый план клинической картины выступают симптомы, которые являются проявлением МС (артериальная гипертензия), признаки нарушения обмена глюкозы, висцеральное ожирение и дислипидемия).

Определенная часть пациентов предъявляют неспецифические жалобы: на дискомфорт или ноющую боль в области правого подреберья без четкой связи с приемом пищи, повышенную утомляемость, метеоризм.

Когда НАЖБП приводит к развитию ЦП обнаруживаются симптомы, которые являются проявлением портальной гипертензии и/или печеночной недостаточности (геморрагический синдром, увеличение размеров живота, энцефалопатия, отеки и др.).

4
Диагностика

При объективном осмотре выявляются признаки ожирения. При НАЖГ и НАСГ отмечается умеренное увеличение размеров печени с закругленным нижним краем, тестоватой консистенции. При выраженном фиброзе печень приобретает плотную консистенцию, а на стадии ЦП могут быть выявлены «печеночные знаки», увеличение размеров селезенки, асцит.

В биохимическом анализе крови определяются повышение концентрации сывороточных трансаминаз (АСАТ и АЛАТ), ГГТП (увеличение этого фермента может быть изолированным), щелочной фосфатазы (ЩФ ) и билирубина. При НАЖБП активность АСАТ и АЛАТ в крови не превышает обычно 4-5-кратный уровень. Преобладает повышенная активность в большинстве случаев АЛАТ.

В случаях, когда преобладает активность АСАТ, соотношение АСАТ/АЛАТ обычно не превышает 1,3, но увеличивается при выраженном фиброзе. Может быть полезным использование этого соотношения при проведении дифференциальной диагностики с алкогольной болезнью печени (часто соотношение АСАТ/АЛАТ больше 2), болезнью Вильсона (соотношение АСАТ/АЛАТ может быть более 4,5).

Обязательно выполняются лабораторные исследования по оценке липидного профиля пациента. Диагностически значимые отклонения, которые характерны для НАЖБП в рамках МС, — это повышение концентрации триглицеридов и снижение уровня ЛПВП.

Выполняются также инструментальные методы исследования. Ими являются следующие:

  • УЗИ органов брюшной полости;
  • КТ и МРТ;
  • биопсия печени (современный «золотой стандарт» диагностики ожирения печени, воспаления и стадии фиброза при НАЖБП );
  • эластография.

Диагноз НАЖБП выставляется при наличии жировой инфильтрации в более чем 5% клеток печени по результатам гистологического исследования или при протонной плотности жировой фракции >5,6% по результатам протонной магнитно-резонансной спектроскопии или количественной оценки соотношения жира и воды по результатам МРТ.

Морфологически по результатам биопсии можно выставить степень стеатоза. В основе разделения лежит процент клеток печени в поле зрения микроскопа инфильтрованных жировыми включениями:

  • 1-й степени — 5-33%;
  • 2-й степени — 33–66%;
  • 3-й степени — более 66%.

Диагностика ИР в ряде случаев выполняется для подтверждения, что имеющиеся отклонения обмена веществ наблюдаются в рамках МС. А также может использоваться для контроля эффективности его лечения. Для этого выполняют:

  1. 1. Оценку уровня инсулина в плазме крови натощак. Значение показателя более 18 мкед/мл расценивается как начальная гиперинсулинемия. Полученный результат подтверждается одновременным обнаружением повышенного уровня С-пептида.
  2. 2. Расчет показателя HOMA-IR (умножается инсулин плазмы натощак на концентрацию глюкозы плазмы натощак и полученный результат нужно разделить на 22,5). Значение этого показателя превышающие цифру 2,27 указывает на ИР.
  3. 3. Расчет индекса Caro (отношение глюкозы к уровню инсулина натощак). При инсулинорезистентности этот показатель меньше 0,33.

На рисунке ниже представлен диагностический алгоритм для оценки и мониторинга тяжести болезни у пациентов с подозрением на НАЖБП и факторами риска МС.

1. Биомаркеры стеатоза: индекс ожирения печени (FLI), SteatoTest, шкала содержания жира при НАЖБП. 2. Печеночные пробы: АЛТ, АСТ, ГГТП. 3. Любое повышение активности АЛТ, АСТ или ГГТП. 4. Сывороточные маркеры фиброза: шкала фиброза при НАЖБП (NFS), FIB-4, коммерческие тесты (FibroTest, FibroMeter, ELF). 5. Низкий риск: нет фиброза или фиброз легкой степени тяжести. Средний/высокий риск: значительный фиброз или цирроз

5
Естественное течение болезни и осложнения

НАЖБП медленно прогрессирует как у детей, так и у взрослых. Хотя в 20% случаев фиброз быстро прогрессирует. Скорость его прогрессирования соответствует одной стадии каждые 14 лет при НАЖГ и каждые 7 лет при НАСГ и при артериальной гипертензии удваивается.

Смертность у пациентов с НАСГ выше чем у здоровых людей. НАЖБП, которую выявили на УЗИ, не ассоциируется с повышенной летальностью. Вероятно потому, что НАСГ и фиброз развиваются редко на фоне одного стеатоза.

Естественное течение НАЖБП (Мухин и Северов, 2004)

Вызывает беспокойство НАЖБП у детей из-за возможности развития тяжелых последствий в более старшем возрасте со стороны печени. На фоне НАСГ цирроз у детей был зарегистрирован в возрасте 8 лет.

У пациентов с ожирением печени увеличен риск развития следующих заболеваний:

  • сердечно-сосудистые болезни;
  • гепатоцеллюлярная карцинома;
  • хроническая болезнь почек;
  • редкие метаболические болезни (болезни накопления гликогена, липодистрофии);
  • установлена связь НАЖБП с метаболическими заболеваниями костей (остеопороз, дефицит витамина D) и колоректальным раком.

6
Лечение

Такие пациенты в большинстве случаев лечатся на амбулаторном этапе (в поликлинике). Целесообразно госпитализировать больных при необходимости выполнения дополнительного обследования (биопсии печени и др.) и в случае декомпенсации печеночных функций на стадии цирроза.

Лечить НАЖБП народными средствами крайне не рекомендуется.

Лечение этой болезни складывается из двух методов — немедикаментозной и медикаментозной терапии.

6.1
Немедикаментозное лечение

Целью этой терапии является изменение образа жизни пациента. Последнее складывается из правильного питания, достаточной физической активности и нормализация массы тела. Эта методика лечения направлена на терапию инсулинорезистентности и НАЖБП.

Ключевым моментом изменения образа жизни является соблюдение диеты при ожирении. Употребление продуктов с высоким содержанием фруктозы (консервы, газированные напитки, так называемая «Американская диета») является одним из важных факторов риска развития ожирения печени. В некоторых исследованиях, которые оценивали эффективность диеты в лечении НАЖБ, в результате было продемонстрировано снижение степени жировой инфильтрации печеночной паренхимы, в небольшой мере — воспаления, но практически никогда — степени фиброза, что предположительно связано с относительно короткими сроками наблюдения.

При избыточном весе необходимо добиваться ее постепенного снижения, первоначально — на 10% и не более чем на 0,5–1,0 кг в неделю. Быстрое похудение способно привести к прогрессированию НАСГ и другим нежелательным явлениям, опять же уменьшение веса на 10% является обязательным условием для клинического значимого снижения и обратного развития изменений в печени. Результаты исследований свидетельствуют о связи снижения массы тела с уменьшением стеатоза и/или уровня АСАТ и АЛАТ.

Пациентам с НАЖБП подходит средиземноморский стиль питания, который подразумевает ограниченное потребление жирного мяса и употребление в большом количестве овощей, фруктов, рыбы, ненасыщенных жирных кислот. Включать рекомендуется в рацион питания продукты, которые содержат повышенное количество растительной клетчатки, ненасыщенных жирных кислот и продуктов, которые имеют низкий гликемический индекс. Необходимо ограничить употребление простых углеводов и сладких напитков (газировка, соки и др.).

Особое место в немедикаментозной терапии занимает уровень физической активности пациента. Рекомендуются не выраженные аэробные нагрузки (например, ходьба в среднем темпе по 20 минут и более не реже пяти раз в неделю, езда на велосипеде, плавание). Пока не будут достигнуты нормальные показатели индекса массы тела следует воздерживаться от пробежек. Физические упражнения, в частности плавание (5 часов в неделю), помогают избежать отрицательного влияния диеты с повышенным содержанием фруктозы, когда пациент неспособен придерживаться здорового режима питания. Выполнение адекватной регулярной физической нагрузки ведет к улучшению гистологической картины печени при НАСГ, даже без клинически значимого снижения массы тела, а также способствует уменьшению уровня холестерина в сыворотке крови.

Когда консервативные методы лечения ожирения неэффективны с пациентом следует обсудить возможность применения бариатрического хирургического вмешательства (эндоскопическая установка баллонов внутри желудка, регулируемое бандажирование желудка, шунтирование желудка, билиопанкреатическое шунтирование, продольная резекция желудка). Улучшение гистологической и биохимической картины отмечается у 89-100% больных на протяжении двух лет после операции, хотя данный подход остается актуальным и альтернативным в основном у людей с морбидным ожирением (то есть масса тела человека превышает как минимум на 45 килограммов свой идеальный вес или в два и более раза больше своего идеального веса).

6.2
Медикаментозная терапия

Лекарства для терапии ожирения печени могут использоваться лишь в качестве дополнения к мероприятиям по соблюдению ЗОЖ, при недостаточной эффективности последних. Медикаментозное лечение болезни преследует две цели — увеличение чувствительности тканей к инсулину и снижение степени повреждения печени. Для терапии НАЖБП предлагается использование следующие лекарственные средства:

  1. 1. Омега-3,6,9-полиненасыщенные жирные кислоты. Являются лекарствами первой линии для лечения повышения концентрации в сыворотке крови триглицеридов (ТАГ) у пациентов с НАСГ.
  2. 2. Статины (правастатин, ловастатин, розувастатин, симвастатин, аторвастатин) перед сном в дозе 20-40 мг. Рекомендуется их назначать с целью коррекции нарушения липидного профиля. Статичны не назначаются на стадии декомпенсированного ЦП.
  3. 3. Витамин Е. Считается что оптимальной дозой является 400 мг однократно. Вызывает сомнения безопасность долгосрочная применения витамина Е в высоких дозах (800 мг в день и более), поскольку отмечается увеличение общей смертности, частоты геморрагического инсульта и рака простаты у мужчин старше 50 лет.
  4. 4. Препараты, которые увеличивают чувствительность тканей к инсулину, — пиоглитазон, метформин. Отдаленные результаты терапии при НАСГ метформином оказались неудовлетворительными в отношении изменений в печени, и на сегодняшний день исключен из рекомендаций по терапии НАЖБП. Пиоглитазон назначаемого в дозе 30 мг в день обсуждается по-прежнему в качестве возможного лекарства для терапии морфологически подтвержденного НАСГ. Хотя долгосрочные результаты об их эффективности пиоглитазона не демонстрируют преимуществ терапии этим препаратом, по сравнению регулярными физическими упражнениями и с применением диеты.
  5. 5. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Доказано прием этого препарата в дозе 30 мг на кг массы тела пациента приводит к достоверному уменьшению уровня АСАТ и АЛАТ, хотя убедительных данных о положительном влиянии УДХК на воспалительные изменения и фиброз печени не получено.
  6. 6. Эссенциальные фосфолипиды (Эссенцикапс, Эссенциале и др.). Способны восстанавливать целостность клеток печени, а также оказывают противовоспалительное и антиоксидантное действие.

Соблюдение диеты и физическая активность уменьшают выраженность стеатоза и воспаление печени у детей с НАЖБП, хотя положительное воздействие на фиброз пока не зарегистрировано. На данный момент лекарственная терапия фиброза у детей с НАЖБП неэффективна.

Методом отчаяния на последних стадиях заболевания (декомпенсированный ЦП и гепатоцеллюлярная карцинома) является выполнение трансплантации печени.